Distrofia Muscular de Duchenne

Mariana Ferreira de Oliveira, Daniela Vincci Lopes, Gustavo Suzuki Ruzzon

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) foi descrita detalhadamente por Duchenne em 1961. É a forma mais comum e mais grave dentre as distrofias musculares. Ele reconhecia as principais manifestações clinicas da patologia como a hipertrofia das panturrilhas, fraqueza progressiva a e proliferação de tecido conjuntivo no músculo. Estudou a histopatologia muscular e criou a agulha de biópsia para obter amostras de vírus e, além disso, descobriu uma técnica que visava diminuir a dor e o sangramento durante a biópsia muscular.

1. Definição

Em 1891 o termo distrofia muscular foi empregado por Erb. Distrofia significa crescimento anormal. É derivado do grego trophe que significa nutrição. As distrofias musculares são assim denominadas por obedecerem quatro critérios obrigatórios, são eles: há uma base genética, é uma miopatia primária, tem um curso progressivo, há degeneração e morte de fibras musculares; diferenciando de outras patologias neuromusculares.

A DMD ou Distrofia Muscular Pseudo-hipertrófica é uma doença genética, recessiva, ligada ao sexo, proveniente de uma mutação no local p21 do cromossomo X. O resultado dessa anormalidade genética é a presença, em pequena quantidade, de distrofina, proteína estrutural presente no tecido muscular, mais precisamente na face interna da membrana do sarcolema. A distrofina presente nos meninos com DMD é menos que 3% do total, se comparado ao normal. Outra forma de distrofia é a de Becker, em que a distrofina presente é de 3 a 20 % do normal. Este tipo é mais brando e tem o início sintomático mais tardio, geralmente após os 5 anos de idade e sobrevida até a idade adulta.

2. Incidência

A Distrofia Muscular de Duchenne tem ocorrência em todo o mundo, sem distinção de raça ou etnia de 1 em 3000-3500 nascimentos masculinos.

As mulheres portadoras desse gene defeituoso dificilmente apresentam sintomas da patologia. Algumas manifestam hipertrofia de panturrilha, fraqueza de membros e altos níveis séricos de CK.

3. Etiologia

Em cerca de 30 % dos pacientes a mãe não é portadora, mas sim novas mutações ocorrem no gene da distrofina.

Vários estudos têm sido feitos no decorrer dos anos, a fim de descobrir a causa da DMD.

A primeira tentativa foi a “teoria neurogênica” que se baseava no fato de que o problema fosse decorrente da má inervação dos músculos, explicando também a associação de alterações intelectuais nos meninos com DMD. Há também a “teoria vascular” explicando que o problema do músculo é devido à falta de suprimento sanguíneo. Contudo, atualmente, a melhor explicação é de que existem alterações na membrana muscular, resultando na “teoria da membrana”. Ela explica o acúmulo de cálcio no interior das células revelado por vários estudos.

Membranas de outros tecidos, glóbulos brancos e vermelhos, por exemplo, podem estar anormais em alguns pacientes.

Nas meninas que apresentam sintomas, Lyon explica que o cromossomo X defeituoso é ativo e aquele normal é inativo.

4. Fisiopatologia

Na DMD a quantidade de distrofina presente no tecido muscular é menor do que o normal. A distrofina é uma dentre várias proteínas que ligam a actina dentro da fibra muscular e a laminina na face externa da mesma.

Duplicações ou deleções em p21 do cromossomo x alteram a leitura durante o processo de tradução, de forma que a síntese de distrofina não ocorra; sem ela a membrana celular fica permeável, permitindo que componentes extracelulares entrem no interior da célula, aumentando assim, a pressão interna.

Esse processo ocasiona instabilidade da membrana, anormalidade da contração e do relaxamento muscular e, tardiamente, excesso de cálcio intracelular e necrose das fibras musculares.

A ausência da distrofina acarreta secundariamente diminuição de glicoproteínas associadas à mesma. Isso faz com que haja perda da ligação da distrofina à matriz extracelular tornando o sarcolema susceptível a necrose.

5. Quadro Clínico

É importante ressaltar que os sintomas iniciais da DMD podem passar desapercebidos pelos pais e pelos médicos, mas em grande parte dos meninos, os sinais e sintomas da doença iniciam-se antes dos 5, e até, antes dos 3 anos de idade. Nesse período já se observa distúrbio da marcha, que pode ser caracterizada pelo andar na ponta-dos- pés. Atraso no desenvolvimento motor ocorre freqüentemente. Geralmente os pais procuram o médico quando a criança sente dificuldades em levantar-se do chão, quando a marcha bamboleante torna-se aparente e a freqüência das quedas aumenta, devido à fraqueza muscular proximal.

A lordose acentuada e o sinal de Gowers - as crianças rolam para conseguirem ficar de joelhos, com o auxílio do antebraço elevam as nádegas e esticam as pernas e depois levam as mãos até os joelhos para conseguirem ficar de pé - desenvolve-se na maioria dos meninos aos 6 anos de idade.

Os músculos da panturrilha mostram-se pseudo-hipertrofiados e com aspecto emborrachado devido à infiltração de tecido gorduroso e fibroso no interior das células musculares. Em seguida, geralmente ocorre hipertrofia da língua e posteriormente da musculatura do antebraço. As transformações histológicas que acontecem no músculo não provocam dor e espasmos musculares. Raramente ocorre calcificação muscular.

A perda da atividade motora é linear durante a infância e ainda entre 3 e 6 anos de idade pode ser que ocorra melhora funcional, explicado pela maturação cerebral existente nessa fase. Entre 3 e 8 anos a contratura do tendão de Aquiles e do trato iliotibial, a marcha bamboleante e na ponta-dos-pés e a hiperlordose estão bastante visíveis.

A perda da capacidade de caminhar geralmente ocorre aos 8 anos; pode variar entre 7 e 14 anos, sendo que, depois disso, esses meninos terão, progressivamente, perda da função dos músculos dos membros superiores, quando se torna necessário o uso de cadeira de rodas a motor.

A perda da marcha acontece aos 7 anos para alguns, mas que a maioria a mantém até os 10 anos de idade e através de recursos ortopédicos, ortóticos e fisioterapia podem deambular os 12 anos.

Quando a fraqueza proximal aparece nos braços, os reflexos tendinosos do joelho e tornozelo desaparecem, já que, antes disso, eles podem estar presentes.

O reflexo patelar está presente até cerca de 6 anos, mas menos vivo que o Aquileu, e depois estão completamente abolidos. Os reflexos bicipital e tricipital são mais fracos que o braquiorradial. Na idade aproximada dos 10 anos, quando as contraturas e a fraqueza estão bastante óbvias, os meninos tornam-se dependentes para as atividades de vida diárias.

As contraturas vão estar presentes principalmente nos quadris, joelhos, cotovelos e punhos e, em grande parte, a cifoescoliose aparece, o que pode levar à insuficiência respiratória. Infecções respiratórias também podem ocorrer na fase de 10 a 19 anos sendo um agravante e levando à morte.

A limitação cardiopulmonar - capacidade vital menos de 20% do normal - leva a sintomas de hipoventilação noturna, o que provoca o medo de dormir em várias crianças.

Alguns meninos podem ter capacidades intelectuais e habilidades verbais prejudicadas. No entanto, o contrário, meninos com inteligência normal e até acima do normal, também ocorre. O prejuízo intelectual não é progressivo.

Todos os pacientes apresentam debilitação intelectual, mas apenas 20 a 30% deles têm QI menor que 70. Ainda cita que a maioria possa freqüentar escolas normais, com ajuda específica.

A epilepsia é mais comum que nas crianças normais.

Outros problemas como a retenção de fezes ocorre pela incapacidade de deambulação. A incontinência urinária pode ser devido à demora para esvaziamento ou estar associada à retenção de fezes. As crianças que fazem uso da cadeira de rodas, por pressão nos vasos mesentéricos, podem ter vômitos descontrolados. A obesidade e, conseqüentemente ulcerações são comuns nesses jovens, sendo de grande valia a prevenção, pois o tratamento da obesidade nesses casos, é complicado.

Dificuldades emocionais é um fato comum para as famílias desses garotos, principalmente quando recebem o diagnóstico da doença. Alguns o recebem como um “alívio” por terem descoberto o que seus filhos têm depois de várias tentativas. Alguns não conseguem aceitar o diagnóstico, situação que é agravada quando a criança deixa de andar. O relacionamento na família não é bom, sendo que, o pai, geralmente encontra maior resistência e incompreensão. Muitos casais separam-se, ficando o filho, sob responsabilidade da mãe. O filho, muitas vezes, é deixado de lado diante desse dilema e, ao ver um irmão ou amigo afetado falecer fica ainda mais inconsolável, assim como se vê diferente de outros jovens da mesma idade. O jovem terá complexo de sua imagem e, dificilmente terá experiências sexuais; è dependente para atividades básicas em casa, na escola e em qualquer outro ambiente.

6. Diagnóstico

O diagnóstico da Distrofia Muscular de Duchenne pode ser feito através do histórico familiar em conjunto com dados colhidos clinicamente através do exame dos grupos musculares. Além disso, faz-se necessária investigação da concentração de CPK (fosfofrutoquinase), eletromiografia e biópsia muscular.

A CPK é uma enzima presente no músculo esquelético e também em outros tecidos. Caso haja lesão muscular de qualquer natureza, a concentração de CPK na corrente sangüínea será mais alta que o normal, sendo que é maior na DMD. Ela será muito alta mesmo antes do aparecimento dos sinais clínicos, sendo que os níveis podem diminuir com o avançar da idade, mas não chegam à concentração normal.

A concentração sérica de CPK está 10 vezes além do limite normal antes dos 5 anos de idade e com a idade diminui à aproximadamente 20% por ano.

A eletromiografia é um exame que permite analisar a atividade elétrica dos músculos. É feito através do uso de um eletrodo e de um aparelho eletrônico que faz o registro. Ele revela potenciais de ação anormais nas patologias neuromusculares. Na DMD o achado será uma grande quantidade de ação muscular polifásica e potencial de ação de curta duração.

A biópsia é importante nos pacientes com distrofia. Através de uma pequena cirurgia, colhe-se a amostra, que será corada e estudada. O tecido muscular terá fibras de variáveis tamanhos, o núcleo estará deslocado em direção ao centro da fibra e invadido por tecido gorduroso e fibroso.

Outro exame freqüentemente realizado é o eletrocardiograma que pode mostrar-se anormal devido à presença de patologias cardíacas, principalmente em fase terminal.

Outro meio diagnóstico é feito por análise de mutações no DNA, através de estudos de ligação de polimorfismo. A deleção gênica está presente em 70% dos pacientes, e há estimativas de ser ainda maior com o aprimoramento das técnicas. A duplicação também é encontrada num pequeno número de pacientes.

È importante notar que devido à existência de muitas distrofias que variam em seus padrões genéticos, na idade de início dos sintomas e na maneira de envolvimento dos grupos musculares, torna-se difícil o diagnóstico que pode ainda ser confundido com atrofias musculares da coluna.

7. Prognóstico

O prognóstico não e bom, já que esses meninos normalmente morrem antes de chegar à fase adulta.

O óbito geralmente ocorre por complicações respiratórias como infecção, insuficiência que se desenvolve gradativamente. A insuficiência respiratória é a causa responsável por grande número de mortes. Ainda cita que arritmias e parada respiratória, hipóxia crônica, infecções, aspirações podem ocorrer. A morte acontece por volta dos 18 anos devido insuficiência respiratória durante o sono, pneumonia, aspirações e obstruções de vias aéreas, e insuficiência cardíaca congestiva.

8. Tratamento Clínico

A DMD não é curável, mas sim tratável. Muito pode ser feito para evitar complicações e melhorar a qualidade de vida dos meninos afetados.

a) Medicamentoso

Não existe tratamento medicamentoso específico para DMD. A predinisona se mostrou eficiente em testes controlados. A predinisona promove o aumento da força e função muscular, porém só pode ser mantida por até três anos.

Os glicocorticóides (predinisona ou outros esteróides) diminuem a velocidade de morte celular programada dos miotubos, o que na teoria pode desacelerar a necrose das miofibras, melhorando a força inicialmente.

Mas as complicações, osteoporose e ganho de peso dentre outras, decorrentes do uso prolongado de esteróides podem contrabalançar a vantagem do ganho de força, já que podem, portanto provocar uma fraqueza ainda maior.

Outra tentativa seria a substituição do gene defeituoso através do implante de mioblastos saudáveis que produzem distrofina normalmente. Mas estes processos se mostraram ineficientes já que apenas cerca de 1% das fibras é substituído.

Terapias em que mioblastos normais de um parente geneticamente próximo, em geral o pai, são cultivados in vitro e então, injetados nos músculos distróficos com a esperança de que formarão miofibras sadias com distrofina normal e substituirão as fibras em degeneração.

Uma médica, realiza estudos com o objetivo de contribuir para o Projeto Genoma Humano com enfoque nas doenças neuromusculares e outras condições cujos genes não foram mapeados com o intuito de aprimorar os conhecimentos sobre os mecanismos moleculares responsáveis por estas doenças genéticas visando tratamentos futuros através da terapia gênica; prevenir o nascimento de novos afetados através do diagnóstico correto, da identificação de famílias “em risco”, detecção de genes deletérios e diagnóstico pré-natal. As linhas de pesquisas atualmente em desenvolvimento em seu laboratório são: mapeamento de novos genes através de estudos de ligação em famílias com muitos afetados; estudo de heterogeneidade genética em relação a genes mapeados estimulando a proporção de diferentes formas alélicas na nossa população; triagem de mutações; estudo de correlações genótipos; estabelecer um centro de estudos de genes humanos e um banco de DNA de todos os indivíduos estudados no momento ou de interesse potencial para o futuro. O laboratório possui um centro de atendimento à população e já atendeu mais de 13 mil pessoas pertencentes a famílias com afetados por doenças neuromusculares. A pesquisadora considera algumas vantagens na população brasileira: existência de famílias grandes, fundamentais para o mapeamento de genes através de estudos de ligação; miscigenação racial; existência de pequenas comunidades com alto grau de consangüinidade.

O tratamento das descompensações cardíacas nos estágios iniciais é feito com o uso da digoxina. As infecções pulmonares devem ser rapidamente tratadas da forma convencional, sendo que os pacientes devem evitar contato com pessoas com infecções pulmonares contagiosas.

As vacinações de rotina e imunização contra o vírus da influenza são indicadas. O emprego excessivo de vitaminas é contra indicado. Já a administração de cálcio e flúor deve ser considerada com objetivo de prevenção da osteoporose nos cadeirantes. Outro aspecto importante é a orientação nutricional, visto que o bom estado nutricional é importante. Nas crianças sedentárias, a obesidade prejudica a funcionalidade, pois a pouca força muscular disponível é gasto com o peso do tecido adiposo subcutâneo em excesso.

b) Cirúrgico

As cirurgias para correção da coluna vertebral e das deformidades dos membros são realizadas a fim de permitir a deambulação por maior período de tempo possível, o que é bastante importante, como citado anteriormente.

9. Tratamento Fisioterapêutico

O tratamento fisioterapêutico visa dar melhores condições de vida aos portadores de DMD, visto que auxilia no retardo das contraturas musculares, atuando também na orientação adequada aos pais destas crianças, a fim de obter melhores resultados.

É de suma importância que haja um trabalho em equipe dos profissionais envolvidos no tratamento que, além do médico e do fisioterapeuta, deve conter psicólogo, terapeuta ocupacional, assistente social e os professores da criança.

O fisioterapeuta deve ser capaz de avaliar o tratamento em intervalos regulares, a fim de poder comparar os resultados e comprovar se estão sendo ou não eficientes e planejar os estágios subseqüentes. Outro aspecto importante no tratamento é o fato de algumas contraturas serem benéficas, visto que elas podem trazer funcionalidade. Além disso, é importante a dosagem correta dos exercícios, pois o excesso pode acelerar o processo de degeneração das fibras musculares. A fisioterapia não tem grandes contribuições para o fortalecimento muscular devido ao fato de que o paciente já estaria utilizando toda a sua reserva energética para as AVDs.

Houve várias discussões sobre a realização de exercícios pesados de resistência para os pacientes com DMD. Acreditava-se no prejuízo que seria causado para a musculatura. No entanto, observou-se que a Facilitação Neuromuscular Proprioceptiva (FNP) juntamente com as atividades no dia a dia seriam benéficos para os pacientes.

Os princípios fundamentais do tratamento são: manter a força muscular e retardar a progressão das contraturas, maximizar a função, promover ou prolongar a ambulação com órteses apropriadas, retardar ou controlar a escoliose, e tratar imediatamente as complicações respiratórias.

A manutenção da força deve ser conseguida através de fortalecimento concêntrico, visto que a forma excêntrica pode ocasionar dano morfológico nas fibras musculares. O retardo das contraturas é importante visando prolongar a marcha independente. O uso de talas e o alongamento passivo e lento, bem feito, retarda o aparecimento de contraturas nos membros inferiores. A órtese tornozelo-pé (OTP) é recomendado durante a noite. A posição do pé em eqüino é utilizada para compensar a instabilidade do joelho, dando maior estabilidade a essa articulação durante a fase de apoio da marcha.

Os posicionamentos corretos das articulações com ou sem o uso de órtese e os alongamentos de ombros, cotovelos e punhos devem ser ensinados à criança e aos pais a fim de serem feitos em casa diariamente. Geralmente a flexão nos quadris, a inclinação frontal da pelve e o eqüino dos pés ocorrerão com o progredir da doença. É importante lembrar que essas atividades não podem se tornar muito monótonas, podendo ser feitas mesmo durante o tempo em que a criança está assistindo TV e que as atividades recreativas devem continuar existindo de acordo com as possibilidades do paciente. A escolha da cadeira de rodas com medidas e apoios adequados, assim como adaptações, é um fato bastante importante a ser observado.

Para tratar as complicações respiratórias o fisioterapeuta deve ensinar aos pais exercícios respiratórios, drenagem postural, percussão do tórax e tosse assistida.

Algumas adaptações domiciliares devem ser feitas quando a marcha é perdida a fim de facilitar o trabalho dos pais e prover maior independência à criança, como a altura da cama, das cadeiras e do vaso sanitário, a largura das portas e colchões especiais. O fisioterapeuta, a assistente social e a autoridade local devem estar envolvidos no planejamento.

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