Síndrome de Mórquio

Mariana Ferreira de Oliveira, Daniela Vincci Lopes, Gustavo Suzuki Ruzzon

A Síndrome de Mórquio é uma dentre as oito formas clínicas de mucopolissacaridose. Portanto, antes de descrevê-la, será realizada uma descrição geral das mucopolissacaridoses.

Mucopolissacaridoses

As mucopolissacaridoses (MPS) são um grupo de doenças hereditárias que se caracterizam pela anormalidade do metabolismo de moléculas de hidratos de carbono de alto peso molecular, contendo glicosaminoglicanos, normalmente encontrados na matriz celular.

Um típico fenótipo e pelo armazenamento tissular e excreção na urina de mucopolissacarídeo ácido. Afirma que antigamente era conhecida como uma doença única, mas que na atualidade já soa conhecidos oito tipos clínicos e vários subtipos. cada um proveniente de uma hidrolase lisossômica deficiente, e necessária na degradação de um ou mais de três mucopolissacarídeos sulfatados (sulfato de heperano, sulfato de ceratano, sulfato de dermatano).

Acredita-se que o primeiro caso de MPS tenha sido descrito em Edimburgo, em 1900 por John Thompson. Pelas características descritas, provavelmente o paciente teria a hoje conhecida como moléstia de Hurler ou MPS IH. Já em 1917 Hunter descreveu os casos de dois irmãos com alterações genéticas ligadas ao cromossomo x, hoje classificadas como MPS II ou moléstia de Hunter. Esta foi descrita em 1919 por Gertrud Hurler o que lhe consagrou o nome da moléstia.

Posterior a essas descrições, variados quadros clínicos foram descritos, com diferentes graus de severidade e semelhantes manifestações, sendo atualmente consideradas como as mucopolissacaridoses.

O termo mucopolissacaridose foi introduzido em 1952 por Brante, o qual verificou, no fígado de pacientes falecidos e com doença de Hurler, grande quantidade de material contendo hexosamina, ácido úrico e sulfato.

Dorfman e Lorincz tiveram grande contribuição quanto à relação dos glicosaminoglicans através de estudos que isolaram grandes quantidades de heparan-sulfato e dermatan-sulfato na urina de pacientes com moléstia de Hurler.

Van Hoof & Hers evidenciaram grande quantidade de simples membranas, como se fossem vacúolos distendidos, em fígado de pacientes com Síndrome de Hurler, semelhantes ao aspecto dos lisossomos ingurgitados. Sugeriram que esta doença seria lisossomal proveniente da retenção de material parcialmente degradado causado por deficiência enzimática lisossomal.

Danes & Bern e Matalon & Dorfman contribuíram com o avanço no estudo dessas doenças, assim como de outras doenças genéticas. Evidenciaram alterações metabólicas (metacromasia e acúmulo de grandes quantidades de mucopolissacárides) em culturas de fibroblastos.

Fratantoni & cols. reafirmaram que havia um defeito degradativo resultante do acúmulo de glicosaminoglicans. Neufeld & cols. sugeriram que poderia haver correção, através de fatores específicos encontrados no meio de cultura de fibroblastos, desses defeitos de degradação de cada um desses glicosaminoglicanos.

Assim, todas essas síndromes parecem estar associadas à mutação, que resulta numa diminuição da atividade de enzimas lisossomais não permitindo que ocorra degradação dos glicosaminoglicans. Todas elas são devido alterações genéticas de caráter recessivo autossômico, com exceção da moléstia de Hunter que é ligada ao sexo.

1. Definição

A síndrome de Mórquio é uma mucopolissacaridose do tipo IV, transmitida por herança autossômica recessiva; causada pela deficiência enzimática da n-acetil-galactosamina-6-sulfatase; e deficiência enzimática da beta-galactosidase, distinguindo-se dois tipos, A e B, respectivamente. Ambas as deficiências levam à alteração dos mucopolissacárides com excreção aumentada na urina de ceratan-sulfato, glicosaminoglicano encontrado geralmente na cartilagem.

A MPS IV é caracterizada como sendo um distúrbio esquelético grave, pouca alteração de caráter neurológico e eliminação de sulfato de ceratano na urina, havendo dois tipos distintos resultantes de etapas metabólicas específicas na degradação desse glicosaminoglicano.

2. Incidência

Estima-se que a incidência da Síndrome de mórquio seja de um para 40.000nascimentos.

3. Fisiopatologia

Na Síndrome de Mórquio do tipo A, a enzima que cliva os grupos 6-0-sulfato e da N-acetil-galactosamina- 6-sulfato não está presente, havendo, dessa forma, acúmulo de sulfato de ceratano (contém galactose- 6-sulfato) e de condroitina-6-sulfato (contém N-acetil-galactosamina-6-sulfato). Na forma mais branda, a do tipo B, há deficiência de B-galactosidade, enzima a qual está presente em quantidade insuficiente na gangliosidose GM. Supõe-se que a mutação da Síndrome de Mórquio afete gravemente a capacidade da enzima que cliva a ligação beta-galactosídeo no sulfato de ceratano. Ao contrário na gangliosídeo GM a atividade desta enzima é suficiente.

4. Quadro clínico

Algumas manifestações começam a se mostrar exageradas no primeiro ano de vida destes bebês, o que chama a atenção dos médicos por volta dos dois anos de idade. As principais características são nanismo extremo, sendo que o crescimento começa a ser prejudicado após os dois anos. Entre a faixa etária dos 5 e 6 anos, o crescimento é mais prejudicado;anormalidades esqueléticas diversas como cifose, projeção esternal, geno valgo. A marcha é semelhante à de patos. A cabeça mostra-se aumentada.

Presença de características faciais típicas como: boca grande, espaço aumentado entre os dentes,e nariz curto. O tórax apresenta grande deformidade, o pescoço é curto. As vértebras mostram-se achatadas com superfícies superiores e inferiores desiguais. A compressão medular pode ser uma complicação, devido à aplasia ou hipoplasia do processo odontóide e subluxação atlanto-axial, o que pode resultar em paraplegia espasticidade paralisia da musculatura respiratória. É possível haver regurgitação aórtica. O exame radiológico da coluna vertebral mostra invaginação basilar occipitalização, e segmentação anormal das vértebras cervicais.

Outras alterações ósseas são as irregularidades nos contornos dos extremos epifisários dos ossos longos com alguns pontos achatados e outros normais; as epífises têm forma irregular, podendo haver fragmentações, sendo que as diáfises desses ossos são normais na forma e no comprimento.

A opacificação corneana aparece como clínica tardia. O desenvolvimento genital é normal. As alterações esqueléticas surgem logo no primeiro ano de vida, mas que a opacificação corneana não é importante, sendo que as córneas ficariam turvas. Além disso, relata que essas crianças podem apresentar surdez neurosensitiva, hepatomegalia, doenças respiratórias e cardíacas.

No tipo B não há opacidade corneana nem regurgitação da aorta, sendo que as disostoses múltiplas são menos graves. A osteoporose estará presente com o evoluir da doença em ambos os tipos.

É importante ressaltar que não há déficits mentais.

5. Diagnóstico das Mucopolissacaridoses

O diagnóstico das mucopolissacaridoses deve ser baseado em testes urinários e hematológicos. A urina normal contém pequena quantidade de mucopolissacarídeos (3 a 15 mg em 24 horas).

Existe uma série de métodos para que se possa detectar mucopolissacárides na urina em quantidade anormal. Um deles é o desenvolvido por Dorfman & Ott em 1948, basendo-se no fato de que, em pH baixo, os mucopolissacarídeos reagem com a albumina para formar um precipitado. Um outro teste simples é baseado na metacromasia produzida com azul-de-toluidina, sendo que esse depende da avaliação visual da coloração metacromática.

Métodos eletroforéticos estão entre os mais utilizados na identificação qualitativa dos mucopolissacárides urinários.

Deve-se salientar que em certas Mpss da diminuição da excreção de mucopoloissacárides na urina, de acordo com o passar da idade. Estudiosos utilizam-se de combinação de técnicas para obter resultados satisfatórios.

Na Síndrome de Mórquio do tipo A existe um nível alto de sulfato de ceratano e no tipo B há grande quantidade de oligossacarídeos na urina.

Alder e Reilly, em 1938 foram os primeiros a estudar os achados hematológicos, que são de valor no diagnóstico de algumas MPSs. A célula de Gasser (célula sanguínea) tem aparência de um linfócito contendo vários vacúolos espalhados pelo citoplasma, dando aspecto espumoso, e preenchido por granulações violáceas. A célula de Alder é uma célula com anomalias nas granulações primárias dos polimorfonucleares. É facilmente identificável nos eosinófilos e as granulações são volumosas e policromática.

Na Síndrome de Mórquio do tipo A existe um nível alto de sulfato de ceratano e no tipo B há grande quantidade de oligossacarídeos na urina.

Alder e Reilly, em 1938 foram os primeiros a estudar os achados hematológicos, que são de valor no diagnóstico de algumas MPSs. A célula de Gasser (célula sanguínea) tem aparência de um linfócito contendo vários vacúolos espalhados pelo citoplasma, dando aspecto espumoso, e preenchido por granulações violáceas. A célula de Alder é uma célula com anomalias nas granulações primárias dos polimorfonucleares. É facilmente identificável nos eosinófilos e as granulações são volumosas e policromática.

Também são feitos cultivos enzimáticos em células de cultivo de tecidos, que teve início no caso das Mucopolissacaridoses, em 1965 com Danes & Bearn. Eles constataram que o cultivo de fibroblastos de pacientes com síndrome de Hurler e Hunter poderia ser diferenciados dos demais através do desenvolvimento de grânulos metacromáticos róseos, se corados com azul-de-toluidina. Mais sensível que o teste da metacromasia, é o teste da dosagem de mucopolissacárides sulfatados, com o sulfato marcado com enxofre radioativo. Pacientes com a Síndrome de Hurler e Hunter acumulam radioatividade em maior quantidade do que células normais.

Nos estudos anatomopatológicos de Deckaban & Constantopoulos, elementos mesenquimais e neurais do cérebro mostraram-se alterados em pacientes com as mucopolissacaridoses dos tipos Hurler, Hunter, Sanfilippo e Sheie. Por microscopia eletrônica e histoquímica lesões generalizadas e aumento doe elementos mesenquimais características, foram observados à volta dos vasos cerebrais. O espaço intersticial mostrou-se aumentado, contendo fluido viscoso composto por células mononucleares cujos vacúolos eram aumentados. A coloração foi positiva para glicosaminoglicanas.

O diagnóstico pré-natal é realizado através do cultivo de células do líquido amniótico pela amniocentese. É feito em famílias em que ambos os parentes sejam heterozigotos, ou que a mãe seja heterozigoto para uma doença ligada ao sexo feminino, como a Síndrome de Hunter. Nos últimos anos vários trabalhos têm sido feitos na tentativa de descobrir novos métodos para esse diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

A excreção de mucopolissacárides característicos na urina é importante no diagnóstico diferencial. No entanto há outras doenças em que se encontra a excreção de mucopolissacárides na urina, como a Síndrome de Neil-Patela, Artrite Reumatóide, Síndrome de Marfan, condrodisplasia deformante hereditária, psoríase, esclerodermia, urticária, dentre outras.

O grau de acometimento e a quantidade de manifestações ósseas, a severidade do acometimento do sistema nervoso central, a idade de inicio e a longevidade, a presença ou não de opacidade corneana são de suma importância para o diagnóstico.

O diagnóstico diferencial no caso da Síndrome de Mórquio se dá com o nanismo com a coluna vertebral diminuída.

6.Tratamento Clínico

O tratamento que será descrito refere-se ao tratamento das Mucopolissacaridoses em geral, e não específico para a Síndrome de Mórquio.

Através de estudos, mostrou que grandes doses de hormônios adrenocorticais em ratos havia inibição da síntese de mucopolissacárides. Esse tratamento foi usado em humanos. No entanto observou-se que não havia resultados suficientes para justificar essa terapêutica.

Outro estudo com uso da adição de vitamina A cultivos de fibroblastos de pacientes com MPSs, e levou ao uso de grandes doses da vitamina A a esses pacientes, mas também não foram obtidos resultados satisfatórios.

A infusão de plasma congelado e fresco promovia melhora clínica e diminuía a excreção de mucopolissacárides urinários, o que também foi constatado por outros autores.

Também já houve estudos sobre os efeitos do dextran-70 para os pacientes com MPSs, na expectativa de que fosse obtido o mesmo resultado do uso do plasma. Os pacientes foram submetidos ao tratamento por pelo menos 6 meses com infusão de solução dextran-70 a 6%, na dose de 10 ml por Kg a cada 20 dias. Os autores admitem que o dextran-70 traz melhores resultados que o plasma, mas que o uso associado dos dois traria maiores benefícios; O plasma degradaria os mucopolissacárides e mobilizaria os mesmos com auxílio do dextran-70.

Vários outros estudos com técnicas diversas já foram feitos, como transplante de pele, injeção de fibroblastos por via subcutânea, transfusão de leucócitos e outros. Com o transplante de células de fibroblastos da pele diretamente do peritônio, pode-se perceber que este método é superior a infusão de leucócitos devido aos melhores resultados clínicos. Oito pacientes realizando este tratamento com transplante de fibroblastos foram acompanhados, havendo melhora clínica com maior eliminação de mucopolissacárides urinários, diminuição da hepatoesplenomegalia e melhora da capacidade neuropsicomotora. A melhora foi maior quanto mais precoce iniciou-se o tratamento e quanto menos idade tinha o paciente.

É muito importante que tanto a criança quanto seus familiares sejam acompanhados por uma equipe multidisciplinar e técnicos paramédicos, com destaque para o aconselhamento genético.

Outros tratamentos podem ser necessários como o enxerto para correção da opacificação corneana, cirurgias ortopédicas, por exemplo, a da coluna cervical para que seja evitado o deslizamento da articulação atlanto-occipital.

Especificamente para os pacientes portadores da Síndrome de Mórquio pode ser necessária a cirurgia da coluna cérvico-dorso lombar, osteotomias e cirurgias para alinhamento dos membros inferiores.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

DOWNIE, Patrícia A.; Neurologia para Fisioterapeutas; 4ª edição;(1987).

FENICHEL, Gerald M; Neurologia Pediátrica; 2ª edição; Editora Artes Médicas; Porto Alegre, 1995.

BRUST, John C. M., MD; A Pratica da Neurociência; Editora Reichmann & Afonso; Rio de Janeiro, 2002.

CINTAS, Holly Lea / TOBY M. Long; Manual de Fisioterapia Pediátrica; Editora Revinter; Rio de Janeiro, 2001.

NELSON, Tratado de Pediatria; 15ª edição, 1997.

MERRITT, Tratado de Neurologia; 9ª edição, 1989.